Analisis keterkaitan penyakit autoimun mencoba untuk mengidentifikasi beberapa gen terkait penyakit dan daerah kromosom di mana identitas dari gen terkait dicurigai tetapi belum ditegakkan.
Teknik studi hubungan genom (genome-wide association studies, GWAS) mendorong identifikasi putatif dari polimorfisme nukleotida (varian) dari beberapa gen yang berhubungan dengan penyakit autoimun, dan ini telah sangat diperluas dengan sekuens genom yang lebih baru. Sebelum membahas tiap gen-gen yang sudah divalidasi, ada baiknya perlu difahami beberapa fitur umum dari ringkasan gen-gen ini.
- Sebagaimana dinyatakan sebelumnya, ada kemungkinan bahwa kombinasi dari beberapa polimorfisme genetik yang diwariskan berinteraksi dengan faktor lingkungan menginduksi kelainan imunologi yang menyebabkan autoimunitas. Namun demikian, ada contoh varian gen langka yang membuat kontribusi individu jauh lebih besar untuk penyakit tertentu.
- Banyak polimorfisme yang terkait dengan berbagai penyakit autoimun berada dalam gen yang mempengaruhi perkembangan dan pengaturan respon imun. Meskipun kesimpulan ini muncul dapat diprediksi, hal tersebut telah memperkuat kegunaan dari pendekatan yang digunakan untuk mengidentifikasi gen terkait penyakit.
- Polimorfisme yang berbeda dapat melindungi terhadap perkembangan penyakit atau meningkatkan kejadian penyakit. Metode statistik yang digunakan untuk studi hubungan genom telah mengungkapkan kedua jenis hubungan.
- Sebagian besar penyakit terkait polimorfisme terletak di daerah gen non-coding. Hal ini menunjukkan bahwa banyak polimorfisme dapat mempengaruhi ekspresi protein yang disandi.
Beberapa dari banyak gen yang terkait dengan penyakit autoimun manusia, yang telah didefinisikan oleh analisis hubungan, GWAS, dan sekuensing seluruh genom, tercantum dalam Tabel 15.4 dan beberapa dijelaskan secara singkat berikut ini.
PTPN22
Varian protein dari tirosin fosfatase PTPN22, yaitu arginin pada posisi 620 diganti dengan triptofan, berhubungan dengan rheumatoid arthritis (RA), diabetes mellitus tipe 1, tiroiditis autoimun, dan penyakit autoimun lainnya.
Varian terkait penyakit menyebabkan perubahan pensinyalan yang kompleks pada beberapa populasi sel imun. Namun, bagaimana pastinya perubahan ini bisa menyebabkan autoimunitas masih misteri.
NOD2
Polimorfisme pada gen ini berhubungan dengan penyakit Crohn, salah satu jenis penyakit radang usus. NOD merupakan sensor sitoplasma terhadap peptidoglikan bakteri (lihat Bab 4) dan diekspresikan dalam berbagai tipe sel, termasuk sel epitel usus.
Diyakini bahwa polimorfisme terkait penyakit karena menurunnya fungsi NOD2, sehingga tidak dapat memberikan pertahanan yang efektif terhadap mikroba usus tertentu. Akibatnya, mikroba ini mampu melintasi epitel dan memulai reaksi peradangan kronis di dinding usus, yang merupakan ciri khas penyakit radang usus (lihat Bab 14). Penyakit Crohn diyakini sebagai respon yang tidak diregulasi terhadap mikroba komensal dan bukan penyakit autoimun yang sebenarnya.
Protein komplemen
Defisiensi genetik beberapa protein komplemen seperti C1q, C2, dan C4 (lihat Bab 13), berhubungan dengan penyakit autoimun misalnya lupus.
Mekanisme yang diajukan dari hubungan ini bahwa aktivasi komplemen meningkatkan pembersihan kompleks imun yang bersirkulasi dan badan apoptosis. Tanpa adanya protein komplemen, kompleks-kompleks ini terakumulasi dalam darah dan disimpan dalam jaringan dan antigen sel-sel mati akan tetap tinggal di tubuh.
Ada juga beberapa bukti bahwa aktivasi komplemen meningkatkan sinyal pada sel B dan meningkatkan toleransi, tetapi bagaimana atau bahkan jika sistem komplemen diaktifkan oleh antigen diri tidak jelas.
Reseptor IL-23 (IL-23R)
Beberapa polimorfisme dalam reseptor untuk IL-23 dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit radang usus dan penyakit kulit psoriasis. Di sisi lain, polimorfisme lainnya melindungi perkembangan penyakit di atas. IL-23 merupakan salah satu sitokin yang terlibat dalam pengembangan sel Th17, yang menstimulasi reaksi inflamasi (lihat Bab 10).
CD25 (IL-2Rα)
Polimorfisme mempengaruhi ekspresi atau fungsi CD25, suatu rantai α dari reseptor IL-2, berhubungan dengan multiple sklerosis, diabetes mellitus tipe 1, dan penyakit autoimun lainnya.
Perubahan-perubahan dalam CD25 kemungkinan mempengaruhi pembentukan atau fungsi Treg, meskipun tidak ada bukti definitif untuk hubungan kausal antara kelainan CD25, defek Treg, dan penyakit autoimun.
FcγRIIB
Polimorfisme yang mengubah isoleusin menjadi treonin dalam domain transmembran reseptor penghambat Fc ini (lihat Bab 12) merusak pensinyalan penghambatan dan berhubungan dengan SLE pada manusia.
Delesi genetik pada reseptor ini pada tikus juga menghasilkan penyakit autoimun mirip lupus. Mekanisme yang mungkin dari penyakit ini yaitu kegagalan untuk mengontrol inhibisi umpan balik dimediasi antibodi dari sel B.
ATG16L1
Polimorfisme loss-of-function pada gen ini, yang menggantikan threonin pada posisi 300 dengan alanin, dikaitkan dengan penyakit Crohn. ATG16L1 merupakan salah satu keluarga protein yang terlibat dalam autofagi, respon seluler terhadap infeksi, kekurangan nutrisi, dan bentuk-bentuk stres lainnya. Bagaimana polimorfisme ini berkontribusi terhadap penyakit radang usus tidak diketahui; beberapa kemungkinan mekanisme dibahas pada Bab 14.
Insulin
Polimorfisme pada gen insulin yang menyandikan jumlah variabel dari urutan pengulangan berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 1. Polimorfisme ini dapat mempengaruhi ekspresi timus dari insulin. Dipostulasikan bahwa jika protein diekspresikan pada tingkat rendah di timus karena polimorfisme genetik, mengembangkan sel T spesifik untuk insulin mungkin tidak dipilih secara negatif. Sel-sel ini bertahan hidup di repertoar kekebalan yang matang dan mampu menyerang sel islet β yang memproduksi insulin dan menyebabkan diabetes.
Meskipun banyak hubungan genetik dengan penyakit autoimun telah dilaporkan, tantangan selanjutnya yaitu untuk mengkorelasikan polimorfisme genetik dengan patogenesis penyakit. Ada juga kemungkinan bahwa perubahan epigenetik dapat mengatur ekspresi gen dan dengan demikian berkontribusi pada onset penyakit. Kemungkinan ini masih harus ditetapkan.
Kembali ke subtopik
Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15