Apakah ada hubungan infeksi dan kanker? Pertanyaan ini membuat para bingung para peneliti pada abad 18. Abad ini disebut juga sebagai abad kebingungan karena ada tanda-tanda infeksi sebelum menjadi kanker, tapi mekanisme belum diketahui. Barulah pada akhir abad 19 disepakati bahwa kanker bukanlah penyakit infeksius.
Menyusul pada tahun 1910 ada kuman yaitu fowl sarcoma dan Rous sarcoma (1911), diteliti kok bisa menyebabkan kanker. Hal ini membuat gairah penelitian infeksi dan kanker bergelora kembali.
Infeksi, memang bisa menyebabkan kanker. Tapi ada syaratnya yaitu persisten atau aktif kronis. Jadi tidak seperti pada infeksi bakteri E. coli langsung kena diare, pada kanker tidak demikian karena kanker prosesnya kompleks. Kanker biasanya dapat dicegah dengan mencegah infeksi, misal vaksinasi kanker serviks untuk mencegah infeksi Human Papiloma Virus (HPV).
Sebelum membahas lebih jauh, kenalan dulu dengan istilah proto-onkogen dan onkogen, apa bedanya? Proto-onkogen adalah gen-gen yang pada dasarnya dimiliki oleh sel-sel normal dan berfungsi pada proses pertumbuhan sel. Namun, jika proto-onkogen mengalami perubahan/aktivasi dan hasilnya adalah terjadi kerusakan (mutasi/ amplifikasi), inilah yang disebut sebagai onkogen.
Perubahan proto-onkogen menjadi onkogen bisa disebabkan oleh pengaruh dari: mutagen, karsinogen, iradiasi, predisposisi genetik, atau virus. Perubahan ini membuat perubahan fungsi pada seluler dan bisa mengakibatkan keganasan (neoplasma).
Virus terlibat dalam onkogenesis
Sejumlah 15-20% tumor manusia di dunia ini disebabkan oleh virus. Hal-hal yang perlu dicatat: (1) virus bukanlah suatu karsinogen penuh, 2) virus bekerja sebagai inisiator atau faktor pendorong.
Virus tumor dibagi menjadi dua kategori yaitu retrovirus (virus RNA) dan virus DNA. Apa perbedaannya? Virus RNA tidak membawa onkogen, onkogen berasal dari gen seluler inang. Onkogen tersebut terlibat pada signaling mitogenik dan kontrol pertumbuhan. Sedangkan virus DNA adalah menyandi onkogen (milik dia sendiri), penting untuk replikasi virus dan transformasi sel.
Virus RNA, dibedakan lagi menjadi dua yaitu: transforming retrovirus dan non-transforming retrovirus. Bedanya pada transforming retrovirus replikasinya cacat, dan menginduksi terjadinya tumor dalam waktu yang cepat. Sedangkan non-transforming retrovirus, mampu ber-replikasi dan menginduksi tumor dalam waktu yang lama (latensi lebih lama).
Mekanisme non-transforming retrovirus dalam menginfeksi sel tubuh
Non-transforming retrovirus menginfeksi sel-sel normal. Terjadi integrasi DNA virus dekat dengan onkogen seluler, dan ini disebut sebagai provirus dan bisa menginisiasi tumorigenesis. Berikutnya terjadi rekombinasi yang jarang yaitu penangkapan onkogen inang ke genome virus. Hasilnya adalah sel pemproduksi transformed virus (transformed virus-producing cells). Kemudian sel ini membelah banyak dan terjadilah acute transforming virus.
Acute transforming virus menangkap onkogen seluler di gen Gag dan gen Env, hasilnya adalah viral onkogen yang berupa fusi protein. Misal Gag-reseptor tirosin kinase (Kit, Ros, Fms), Gag-serin/treonin kinase (Mil, Raf, Akt), Gag-Gprotein (Ras), Gag-faktor transkripsi (Fos, Jun, Myc), Env-RTK (sea, Mpl, Eyk), Env-serin/treonin kinase (Mos), Env-growth factor (Sis), dan lain-lain. Hasilnya adalah onkogen berikut: fos pada FBJ osteosarcoma virus (FBJ-MSV), jun pada Avian sarcoma virus-17 (ASV-17), myc pada MC29 myelocytoma virus (REV-T), dan lain-lain.
Retrovirus dikaitkan dengan kanker manusia ada dua macam yaitu: Human T-cell leukimia virus type I (HTLV-I) dan Human immunodeficiency virus (HPV). Pada HTLV-I onkogenik proteinnya adalah Tax. Tax bisa menempel pada NF-KB dan SRF (berpengaruh pada aktivasi transkripsional), pada cyclin D3 dan CDK4 (berpengaruh pada progresi siklus sel), dan pada MAD1 (berpengaruh pada instabilitas kromosom).
Virus DNA
Kata kuncinya: dia membawa onkogen miliknya sendiri. Upaya yang dilakukan adalah bisa masuk ke fase S (menjebol siklus sel dan menyelinap masuk ke fase S), sehingga targetnya adalah protein Rb dan p53. Mengapa kedua protein itu?
Karena kedua protein tadi adalah protein kunci. p53 adalah penjaga gen (guardian gene), dia bisa mengatur p21 yang berperilaku sebagai CKI (CDK inhibitor) yang bisa menginaktifkan kompleks Cyclin-CDK. Apabila p53 diganggu oleh onkoprotein virus, maka kompleks cyclin-CDK akan tetap aktif, hasilnya adalah proliferasi.
Protein kedua, pRB, dia bekerja dengan “mengikat” E2F. E2F adalah faktor transkripsi yang mengatur ekspresi protein-protein yang diperlukan pada fase S. Nah, jika pRB diserang, maka E2F menjadi bebas, dan mengaktifkan G1 ke S (ON).
Beberapa virus yang dikaitkan dengan kanker: HBV dan HCV- HCC, EBV- Barkitt’s limfoma, Hodgkin’s limfoma, NPC, HPV-cervical cancer, HTLV-I- adult T-cell leukimia, HIV- non Hodgkin limfoma, dll. (note: HBV = hepatitis B virus, EBV = Epstein-barr virus, HPV = human papilloma virus, NPC = nasofaring cancer, HCC = hepatoseluler karsinoma).
Pembentukan tumor konsisten dengan studi epidemiologi bahwa berbagai bentuk imunodefisiensi bawaan dan perolehan dikaitkan dengan peningkatan karena mikroba terutama limfoma, sarkoma Kaposi, dan squamous-cell carcinoma pada kulit, serviks, dan anus. Pada kondisi patologis, Epstein-Barr virus, human Herpes virus-8, dan papilloma virus berfungsi secara langsung sebagai transforming agent.
Mikroba turut berkontribusi dalam kanker manusia. Contoh Helitobacter pylori menginduksi karsinoma gastrik, virus hepatitis B dan C menginduksi HCC. Dalam hal ini patogen menyediakan stimulasi produksi sitokin dan inflamasi, hasilnya adalah kerusakan jaringan. Hepatosit menjadi rusak akibat interaksi Fas-FasL yang menjadi unsur penting dalam transformasi ini. Ketidakseimbangan sitokin dapat memicu progresi dari infeksi kronis ke kanker.
Bacaan lebih lanjut
Hepatitis B virus (HBV), terkait HCC
Epstein-Barr virus (EBV), terkait NPC. Ulasan disertai gambar baca: EBV dan NPC
Human Papilloma Virus (HPV), terkait kanker serviks.
Helicobater pylori (terkait patogenesis kanker gastrik)
Referensi
Dranoff G. 2004. Cytokines in cancer pathogenesis and cancer therapy. Nat Rev Cancer. 4(1):11-22.
Frisch SM, Mymryk JS. 2002. Adenovirus-5 E1A: paradox and paradigm. Nat Rev Mol Cell Biol. 3(6):441-52.
Genome 4 