Jejas sel, kematian sel dan adaptasi

Patologi

Respons sel terhadap stress dan stimulus yang merusak

Adaptasi sel terhadap stress

• Hipertrofia
• Hiperplasia
• Atrofia
• Metaplasia

Jejas sel dan kematian sel

Penyebab jejas sel

• Kekurangan oksigen
• Agen kimia
• Agen penyebab infeksi
• Reaksi imunologi
• Faktor genetik
• Imbalans nutrisi
• Agen fisis
• Penuaan

Morfologi jejas pada sel dan jaringan

• Jejas reversibel
• Nekrosis
• Gambaran nekrosis jaringan

Mekanisme jejas pada sel

• Deplesi ATP
• Kerusakan dan disfungsi mitokondria
• Masuknya aliran kalsium
• Akumulasi radikal bebas asal-oksigen (stress oksidatif)
• Defek pada permeabilitas membran
• Kerusakan DNA dan protein

Hubungan klinikopatologis: contoh jejas sel dan nekrosis

• Jejas iskemia dan jejas hipoksia
• Referfusi jejas iskemia
• Jejas kimia (toksik)

Apoptosis

• Penyebab apoptosis
• – apoptosis pada situasi fisiologis
• – apoptosis pada kondisi patologis
• Mekanisme apoptosis
• – jalur mitokondria (intrinsik) pada apoptosis
• – jalur reseptor kematian (ekstrinsik) apoptosis
• – aktivasi dan fungsi kaspase
• – pembersihan sel mati
• Contoh apoptosis
• – kekurangan faktor pertumbuhan
• – kerusakan DNA
• – akumulasi protein salah lipat: stress ER
• – apoptosis limfosit reaktif badan sendiri
• – apoptosis yang dimediasi limfosit T sitotoksik

Autofagi

Akumulasi intrasel

• Perubahan lemak (steatosis)
• Kolesterol dan esterkolesterol
• Protein
• Glikogen
• Pigmen

Kalsifikasi patologis

• Kalsifikasi distrofik
• Kalsifikasi metastatik

Penuaan sel

Guide to the extracellular matrix, anchor, and adhesion proteins 2nd Ed

Edited by Thomas Kreis and Ronald Vale (1999), A Sambrook & Tooze Publication At Oxford University press.

Part 1 Cytoskeleton-associated anchor and signal transduction proteins

Introduction

Linkers to actin filaments

• aciculin
• alpha-actinins
• adducin
• ankryns
• calpains (EC 3.4.22.17)
• alpha-catenin
• cysteine-rich protein family
• dystrophin/utrophin
• ERM proteins: ezrin, radixin, and moesin
• focal adhesion kinase (FAK)
• paxillin
• plakoglobin, beta-catenin, and the ARM family
• ponticulin
• p58gag
• p130CAS
• pp60c-src
• 43K-rapsyn
• Rho GTPase family (overview of family)
• Rho
• Rac
• Cdc42
• spectrins
• talin
• tensin
• VASP
• vinculin
• zyxin

Linkers to intermediate filaments

• desmocalmin
• desmoplakins
• pemphigoid antigens
• plectin

Tight junction proteins

• cingulin
• symplekin
• ZO-1 and ZO-2

Part 2 Cell adhesion and cell-cell contact proteins

• Introduction
• The Ig superfamily of adhesion molecules
• cadherin/catenin-mediated signal transduction
• signaling via integrins
• ADAMs
• cadherins
• CCAM and other CEA-related CAMs
• CD2/LFA-2
• CD44
• cell surface galactosyltransferase
• chemokine receptors
• c-Kit receptor tyrosine kienase – kit ligand/stem cell factor
• connexins
• contact site A
• DCC family
• dystroglycan
• beta3-endoxin
• Ep-CAM (epithelial cell adhesion molecule)
• fascilin I
• fascilin II
• Fascilin III
• Integrins
• integrin-associated proteins
• Intercellular adhesion molecules (ICAMs)
• glypicans
• limbic system-associated membrane protein
• Leucine-rich repeat family
• LFA-1
• MAdCAM-1
• Mannose binding proteins (MBP)
• MHC class I and II
• Myelin sheath proteins: Overview, Myellin-associated glycoproteins (MAG), myslin basic protein (MBPs), myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), peripheral myelin protein 22 (PM22_, protein zero (P0), protelipid proteins (lipophilins)
• Neural cell adhesion molecule (NCAM)
• Neural cell recognition molecule F11 (contactin)
• Neural cell recognition molecule L1
• Neurofascin
• Neuroglian
• Neurotactin
• Notch/delta/serrate
• NgCAM-related cell adhesion molecule (NrCAM)
• Occludin
• PECAM-1/CD31
• PH-20
• Platelet GP Ib-IX-V complex
• Selectins
• Selectin ligands
• sevenless and bride of sevenless
• syndecans
• TAG-1/axonin-1
• TCR/CD3 complexes and the CD4 and CD8 co-receptors
• tetraspans
• Unc-5 family
• VCAM-1
• V-V-C2-C2-C2 CAMs
• yeast sexual agglutinins

Part 3 ECMs and their receptors

Introduction

Modules in ECM and adhesion molecules

Proteoglycans

ECM modules

• aggrecan
• agrin
• biglycan (BGN)
• bone sialoprotein (BSP)
• cartilage matrix protein
• Cat-301 proteoglycan
• cholinesterases
• collagens: overview of the family, fibrillar collagens, FACIT collagens, short chain collagens, basement membrane collagens, multiplexins, collagen with transmembrane domains – MACITs, other collagen
• decorin (DCN)
• egg zona pellucida glycoproteins
• elastin
• fibrinogen/fibrin
• fibromodulin
• fibronectins
• fibulins
• hyaluronan, hyaluronan synthase, and hyaluronan-binding proteins
• laminins
• link protein
• mucins
• nectinepsin
• netrins
• nidogen
• osteopontin
• osteoprotegerin
• perlecan
• reelin
• sea urchin ECM molecules
• semaphorins
• SPARC (osteonectin, BM40)
• sponge ECM adhesion proteins
• tenascins
• thrombospondins
• versican
• vitronectin
• von Willebrand factor

ECM proteinases

• ECM proteineases
• astacin/tolloid proteinases
• lysosomal proteinases
• matrix metalloproteinases
• Collagenase (MMPs 1, 8, 13, and 18)
• stromelysins 1 and 2 (MMPs 3 and 10)
• Gelatinases (MMPs 2 and 9)
• Matrylisin (MMP 7)
• Membrane-type MMPs (MMPs 14, 15, 16, and 17)
• Other MMPs (MMPs 11, 12, 19, and 20)
• Tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs)
• Neutrophil elastase and cathepsin G
• plasminogen
• plasminogen activator inhibitors
• tissue-type plasminogen activator (tPA)
• urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR)

1 Genes Are DNA and Encode RNAs and Polypeptides

Introduction

DNA is the genetic material of bacteria and viruses

• Bacterial transformation provided the first evidence that DNA is the genetic material of bacteria. We can transfer genetic properties from one bacterial strain to another by extracting DNA from the first strain and adding it to the second strain.
• Phage infections showed that DNA is the genetic material of some viruses. When the DNA and protein components of bacteriophages are labeled with different radioactive isotopes, only the DNA is transmitted to the progeny phages produced by infecting bacteria.

DNA is the genetic material of eukaryotic cells

• DNA can be used to introduce new genetic traits into animal cells or whole animals.
• In some viruses, the genetic material is RNA.

Polynucleotide chains have nitrogenous bases linked to a sugar-phosphate backbone

• A nucleoside consists of a purine or pyrimidine base linked to the 1′ carbon of a pentose sugar.
• The difference between DNA and RNA is in the groups at the 2′ position of the sugar. DNA has a deoxyribose sugar (2′-H); RNA has a ribose sugar (2′-OH).
• A nucleotide consists of a nucleoside linked to a phosphate group on either the 5′ or 3′ carbon of the (deoxy)ribose.
• Successive (deoxy)ribose residues of a polynucleotide chain are joined by a phosphate group between the 3’carbon of one sugar and the 5’carbon of the next sugar.
• One end of the chain (conventionally written on the left) has a free 5′ end and the other end of the chain has a free 3′ end.
• DNA contains the four bases adenine, guanine, cytosine, and thymine; RNA has uracil instead of thymine.

Supercoiling affects the structure of DNA

DNA is the double helix

DNA replication is semiconservative

Polymerases act on separated DNA strands at the replication fork

Genetic information can be provided by DNA or RNA

Nucleic acids hybridize by base pairing

Mutations change the sequence of DNA

Mutations can affect single base pairs or longer sequences

The effects of mutations can be reserved

Mutations are concentrated at hotspots

Many hotspots result from modified bases

Some hereditary agents are extremely small

Most genes encode polypeptides

Mutations n the same gene cannot complement

Mutations may cause loss of function or gain of function

A locus can have many different mutant alleles

A locus can have more than one wild-type allele

Recombination occurs by physical exchange of DNA

 

 

Daftar isi buku Lewin’s Genes XII

Daftar Isi

• Part  1  Genes and Chromosomes
• Chapter  1  Genes Are DNA and Encode RNAs and Polypeptides
• Chapter  2  Methods in Molecular Biology and Genetic Engineering
• Chapter  3  The Interrupted Gene
• Chapter  4  The Content of the Genome
• Chapter  5  Genome Sequences and Evolution
• Chapter  6  Clusters and Repeats
• Chapter  7  Chromosomes
• Chapter  8  Chromatin
• Part  2  DNA Replication and Recombination
• Chapter  9  Replication Is Connected to the Cell Cycle
• Chapter  10  The Replicon: Initiation of Replication
• Chapter  11  DNA Replication
• Chapter  12  Extrachromosomal Replicons
• Chapter  13  Homologous and Site-Specific Recombination
• Chapter  14  Repair Systems
• Chapter  15  Transposable Elements and Retroviruses
• Chapter  16  Somatic DNA Recombination and Hypermutation in the Immune System
• Part  3  Transcription and Posttranscriptional Mechanisms
• Chapter  17  Prokaryotic Transcription
• Chapter  18  Eukaryotic Transcription
• Chapter  19  RNA Splicing and Processing
• Chapter  20  mRNA Stability and Localization
• Chapter  21  Catalytic RNA
• Chapter  22  Translation
• Chapter  23  Using the Genetic Code
• Part  4  Gene Regulation
• Chapter  24  The Operon
• Chapter  25  Phage Strategies
• Chapter  26  Eukaryotic Transcription Regulation
• Chapter  27  Epigenetics I
• Chapter  28  Epigenetics II
• Chapter  29  Noncoding RNA
• Chapter  30  Regulatory RNA

Link bagus

• Perubahan chapter: Link
• Sampel Free chapter: Link
• Edisi 11 Full Text

Ekspresi monoalel

Sekarang, kita juga bisa memiliki ekspresi monoalel. Itu hanya satu alel yang diekspresikan. Kami tidak membicarakan tentang X-inaktivasi di mana salah satunya diremas. Tetapi untuk beberapa alasan dan bisa acak, kita mungkin hanya memiliki ekspresi satu alel. Jadi, mari kita lihat beberapa cara di mana kita bisa mendapatkan ekspresi monoalel.

Pertama-tama, kita bisa memiliki pilihan acak seperti yang saya katakan. Itu bisa terjadi karena pencetakan genom.

Kami akan melihat kedua kasus tersebut dan terjadi dari X-inaktivasi. Jadi ini adalah tiga cara berbeda yang mungkin kita akhiri hanya dengan satu alel yang diekspresikan meskipun keduanya benar-benar ada di sana. Jadi, ketika kita melihat ekspresi monolitik sebagai pilihan acak, ada dua kemungkinan yang muncul. Salah satunya adalah pembungkaman alelik, di mana secara harfiah satu alel dibungkam oleh mekanisme epigenetik.

Jadi, baik kita memiliki metilasi DNA atau modifikasi histone atau salah satu mekanisme epigenetik yang secara harfiah membuat DNA tidak dapat diakses oleh proses transkripsional. Cara lain yang bisa kita miliki adalah dengan penataan ulang somatik.

Ini adalah salah satu tempat di mana kita berbicara tentang inversi. Katakanlah inversi terjadi tepat di dalam gen. Jadi, breakpoint dari salah satu ujung inversi berada tepat di tengah gen.

Potongan DNA itu membalik dan dimasukkan kembali. Sekarang, kami telah merusak sebuah gen. Jadi secara acak, gen itu mungkin tidak lagi dapat dinyatakan hanya menyisakan satu alel atau kondisi monoelektik. Hal berikutnya yang harus kita pertimbangkan adalah pencantuman genom. Pencetakan genom akan muncul lebih detail ketika kita melihatnya dalam ceramah tentang gangguan gen tunggal. Karena pencetakan genom adalah sesuatu yang terjadi pada kromosom, itu ditandai secara epigenetis sehingga diekspresikan dengan satu cara pada laki-laki daripada pada perempuan. Jadi, mari kita lihat bagaimana itu terjadi. Kami akan mulai dengan bagian atas angka ini. Anda dapat melihat bahwa kita memiliki oosit sepanjang jalan di sisi kanan. Oocyte itu telah dibuahi oleh sperma. Kami melihat bahwa ia memiliki kromosom merah muda yang menunjukkan bahwa kromosom itu berasal dari induk keibuan. Sekarang, sperma laki-laki datang dan menyuburkan telur. Ini membawa kromosom. Itu kromosom, yang biru adalah dari orang tua laki-laki.

Jadi kita bisa mengikuti itu di kedua arah. Kromosom-kromosom dalam sel-sel itu akan tetap menandai bagaimana mereka sel-sel itu menjalani pertumbuhan dan perkembangan dan kita telah menjadi dewasa. Jadi, orang dewasa akan memiliki tanda kromosom yang sama dari kromosom yang diwariskan secara paternal dan kromosom yang diwariskan secara maternal.

Tanda-tanda itu akan tetap ada di sepanjang kehidupan orang itu sampai mereka, mereka sendiri membuat gamet. Di situlah kami melihat versi abu-abu kromosom di sini karena penanda epigenetik sebenarnya dihapus dari kromosom selama pembentukan gamet atau sperma dan telur sehingga mereka dapat dilabel ulang sebagai berasal dari telur atau dari sperma. Jadi, ketika kita melanjutkan dan memiliki pembuahan, mereka diberi label sebagai warisan maternal atau paternal. Sekarang, mengapa ini penting? Itu penting karena ungkapannya, ada beberapa kondisi, salah satunya akan kita lihat secara lebih rinci di kemudian hari di mana ia memiliki manifestasi yang sepenuhnya berbeda, apakah mutasi diwariskan secara paternal atau maternal.

Jadi, satu individu dapat memiliki hasil yang sama sekali berbeda berdasarkan kromosom atau mutasi yang berasal dari orang tua, orang tua laki-laki atau orang tua perempuan. Ini memang situasi yang rumit, tetapi percayalah, kami akan menyelidikinya lebih detail nanti. Ini akan lebih masuk akal atau mungkin akan menjadi lebih membingungkan.

Tetapi ini tentu saja kasus yang menarik. Ini jelas berbeda dari X-inaktivasi yang merupakan sesuatu yang telah kita lihat sebelumnya yang juga memengaruhi ekspresi gen yang bergantung pada seks. Tetapi itu benar-benar berbeda karena tidak bergantung pada orang tua mana asalnya. X-inaktivasi, kami sudah mempertimbangkan sebelumnya. Kompensasi dosis adalah apa yang harus terjadi. Pria memiliki satu kromosom X dan Y. Rupanya, dalam kasus kromosom X, itu adalah jumlah yang sempurna. Wanita, baik kita kebetulan memiliki sedikit terlalu banyak dan jadi salah satu dari mereka perlu dinonaktifkan.

Yang mana yang tidak aktif? Itu sebenarnya cukup acak sejauh yang kami tahu. Kami sepertinya mengatakan hal-hal ini acak sepanjang waktu tetapi mungkin itu hanya berarti bahwa kami belum benar-benar tahu apa yang menyebabkan mereka tidak aktif.

Jadi, satu kromosom dipilih untuk dinonaktifkan. Ini memadat. Dengan konsekuensi atau tidak, itu terjadi menjadi epigenetically dimodifikasi sehingga kita memiliki metilasi DNA atau modifikasi histone atau apa pun yang membantu DNA ini meringkuk dan tidak dapat diakses oleh mekanisme transkripsi. Jadi, progeni dari masing-masing dua sel ini yang bisa memiliki satu merah muda yang tidak aktif atau kromosom biru yang dilemahkan, semuanya akan memiliki keturunan yang sama, semuanya memiliki kromosom yang sama yang tidak aktif. Anda mungkin ingat dari kursus sebelumnya bahwa hasil pada wanita pada dasarnya menjadi mosaik. Jadi dengan mosaik, kami menggunakan contoh kucing calico saat itu, tetapi bahkan kelenjar keringat kami sering kali mosaik karena dapat dikaitkan dengan X. Jadi, kita akan memiliki jaringan kelenjar keringat yang tambal sulam. Bisa jadi lebih banyak sel memiliki kromosom yang diturunkan secara maternal atau lebih banyak sel yang memiliki kromosom yang diwariskan secara paternal. Tentu saja, itu tergantung pada di mana gen-gen itu diekspresikan, sel mana yang mereka ekspresikan. Jadi, kita bisa menjadi mosaik dalam berbagai cara karena konsep kompensasi dosis ini.

Sekali lagi, berbeda meskipun dari pencetakan yang kami lihat. Jadi, jagalah perbedaan itu di pikiran Anda. Kami akan memeriksa lebih banyak kondisi yang melibatkan mekanisme khusus tersebut nanti di kursus.

Jadi, apa yang perlu kita pahami dari kuliah ini adalah bahwa ada berbagai cara berbeda yang memungkinkan kita untuk memiliki jumlah DNA yang tepat yang diekspresikan atau produk protein yang dihasilkan dari DNA.

Seringkali, perubahan tingkat ekspresi gen dapat luput dari perhatian. Namun kadang-kadang, bahkan perubahan yang sangat kecil dapat memiliki konsekuensi klinis yang sangat besar. Di situlah kami melihat modifikasi gen yang menghasilkan beberapa gangguan genetik yang akan kita lihat sepanjang kursus ini.

Jadi, saya sangat bersemangat untuk melanjutkan ke bagian selanjutnya dan membantu kami menjelajahi mutasi kromosom. Terima kasih banyak sudah mendengarkan.

Faktor-faktor lain dalam autoimunitas

Perkembangan autoimunitas terkait dengan beberapa faktor selain kerentanan gen dan infeksi.

Perubahan anatomi jaringan

Perubahan anatomi pada jaringan, yang disebabkan oleh peradangan (kemungkinan dampak sekunder akibat infeksi), cedera iskemik, atau trauma, dapat menyebabkan paparan antigen diri yang biasanya tersembunyi dari sistem imun tubuh.

Antigen yang diasingkan semacam itu mungkin tidak menyebabkan toleransi diri. Oleh karena itu, jika antigen diri yang tersembunyi sebelumnya dilepaskan, mereka dapat berinteraksi dengan limfosit imunokompeten dan menginduksi respons imun spesifik.

Contoh-contoh antigen yang secara anatomis diasingkan dalam apa yang disebut jaringan “kekebalan istimewa” (immune privileged) termasuk protein intraokular dan sperma (lihat Bab 14). Uveitis pasca-trauma dan orkitis, yang bisa jadi bilateral bahkan ketika trauma unilateral, dianggap karena respon autoimun terhadap antigen diri yang dilepaskan dari lokasi normal oleh trauma.

Pengaruh hormonal

Pengaruh hormonal memainkan peran dalam beberapa penyakit autoimun. Banyak penyakit autoimun memiliki insiden yang lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria. Misalnya, SLE mempengaruhi wanita sekitar 10 kali lebih sering daripada pria.

Penyakit lupus-like dari tikus (NZB × NZW)F1 berkembang hanya pada betina dan terhambat oleh pengobatan androgen. Apakah dominasi wanita ini disebabkan oleh pengaruh hormon seks atau faktor-faktor terkait jender lainnya tidak diketahui.

Penyakit autoimun merupakan salah satu masalah ilmiah dan klinis yang paling sulit dalam imunologi. Pengetahuan tentang mekanisme patogen saat ini masih belum lengkap, sehingga teori dan hipotesis terus melebihi fakta.

Penerapan kemajuan teknis baru dan pemahaman toleransi diri yang meningkat dengan cepat akan, diharapkan, mengarah pada jawaban yang lebih jelas dan lebih definitif terhadap teka-teki autoimunitas.

 

Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15

Peran infeksi dalam autoimunitas

Infeksi virus dan bakteri dapat berkontribusi pada pengembangan dan pemburukan/eksaserbasi autoimunitas. Pada pasien dan beberapa model hewan, onset penyakit autoimun sering dikaitkan dengan atau didahului oleh infeksi.

Dalam sebagian besar kasus, tidak ditemukan mikroorganisme dalam lesi dan bahkan tidak terdeteksi pada individu ketika autoimunitas berkembang. Oleh karena itu, lesi autoimunitas bukan karena agen infeksi itu sendiri tetapi hasil dari respon imun inang yang mungkin dipicu atau tidak diatur dengan sempurna (disregulasi) oleh mikroba.

Infeksi dapat meningkatkan perkembangan autoimunitas oleh dua mekanisme utama (Gambar 15.14).

#1 Induksi respon imun bawaan lokal

Infeksi jaringan tertentu dapat menginduksi respon imun bawaan lokal yang merekrut leukosit ke jaringan dan menghasilkan aktivasi APC jaringan. APC ini mulai mengekspresikan kostimulator dan mensekresikan sitokin-sitokin yang mengaktifkan sel, menghasilkan kerusakan (breakdown) toleransi sel T. Dengan demikian, hasil infeksi dalam aktivasi sel T yang tidak spesifik untuk patogen infeksius; jenis respon ini disebut aktivasi bystander.

Pentingnya ekspresi menyimpang dari kostimulator diajukan oleh bukti eksperimental bahwa imunisasi tikus dengan antigen diri bersama dengan adjuvant kuat (yang meniru mikroba) menghasilkan kerusakan toleransi diri dan perkembangan penyakit autoimun.

Dalam model eksperimental lainnya, antigen virus yang diekspresikan dalam jaringan seperti sel β islet menginduksi toleransi sel T, tetapi infeksi sistemik pada tikus dengan virus menghasilkan kegagalan toleransi dan penghancuran autoimun sel-sel yang memproduksi insulin.

Mikroba juga dapat melibatkan reseptor Toll-like (TLR) pada sel dendritik, yang mengarah ke produksi sitokin pengaktif limfosit, dan pada sel B autoreaktif mengarahkah pada produksi autoantibodi. Peran pensinyalan TLR dalam autoimunitas telah ditunjukkan pada model tikus lupus.

#2 Reaksi silang atau meniru antigen mikroba dengan antigen diri

Mikroba penular mungkin mengandung antigen yang bereaksi silang dengan antigen diri, sehingga respon imun terhadap mikroba dapat menghasilkan reaksi terhadap antigen diri. Fenomena ini disebut mimikri molekuler karena antigen mikroba bereaksi silang atau meniru antigen diri.

Salah satu contoh reaksi silang imunologi antara antigen mikroba dan antigen diri yaitu demam rematik, yang berkembang setelah infeksi streptokokus dan disebabkan oleh antibodi anti-streptokokus yang bereaksi silang dengan protein miokard.

Antibodi ini disimpan di jantung dan menyebabkan miokarditis. Sekuensing DNA mengungkap banyak bagian singkat yang homolog antara protein miokard dan protein streptokokus. Namun, signifikansi homologi terbatas antara antigen mikroba dan antigen diri dalam penyakit autoimun umum masih harus ditetapkan.

Beberapa infeksi dapat melindungi terhadap perkembangan autoimunitas. Studi epidemiologi menunjukkan bahwa penurunan infeksi meningkatkan kejadian diabetes mellitus tipe 1 dan multiple sklerosis, dan studi eksperimental menunjukkan bahwa pada tikus diabetes non-obese menjadi tertunda terkena diabetes jika tikus terinfeksi.

Hal ini nampak susah dimengerti bahwa infeksi dapat memicu autoimunitas dan juga menghambat penyakit autoimun. Bagaimana mereka dapat mengurangi kejadian penyakit autoimun tidak diketahui.

Mikrobiom usus dan kutaneus dapat mempengaruhi perkembangan penyakit autoimun. Seperti yang kita bahas pada Bab 14, manusia dihuni oleh mikroba komensal yang mungkin memiliki efek signifikan pada pematangan dan aktivasi sistem imun.

Ide ini didukung oleh temuan bahwa perubahan dalam mikrobiom mempengaruhi kejadian dan keparahan penyakit autoimun dalam model eksperimental. Bagaimana ide ini dapat dimanfaatkan untuk mengobati autoimunitas adalah topik yang sangat menarik.

 

Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15

Abnormalitas gen tunggal (Mendelian) turunan yang menyebabkan autoimunitas

Studi dengan model tikus dan pasien telah mengidentifikasi beberapa gen yang sangat mempengaruhi pemeliharaan toleransi terhadap antigen diri (Tabel 15.5).

Berbeda dengan polimorfisme kompleks yang dijelaskan sebelumnya, cacat gen tunggal ini merupakan contoh gangguan Mendelian di mana mutasi jarang terjadi tetapi memiliki penetrasi yang tinggi, sehingga mempengaruhi sebagian besar individu yang membawa mutasi.

Kami menyebutkan banyak gen ini di awal bab ini, ketika kita membahas mekanisme toleransi diri. Meskipun gen ini terkait dengan penyakit autoimun yang langka, identifikasi mereka telah memberikan informasi berharga tentang pentingnya berbagai jalur molekular dalam pemeliharaan toleransi diri.

Gen yang dikenal berkontribusi pada mekanisme: toleransi pusat (AIRE), pembangkitan dan fungsi Treg (FoxP3, IL2, IL2R), anergi dan fungsi Treg (CTLA4), delesi dari limfosit T dan B perifer (Fas, FasL) , dan inaktivasi sel T patogen pada jaringan mukosa (IL10, IL10R).

Kembali ke subtopik

 

Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15

Polimorfisme pada gen non-HLA yang berhubungan dengan autoimunitas

Analisis keterkaitan penyakit autoimun mencoba untuk mengidentifikasi beberapa gen terkait penyakit dan daerah kromosom di mana identitas dari gen terkait dicurigai tetapi belum ditegakkan.

Teknik studi hubungan genom (genome-wide association studies, GWAS) mendorong identifikasi putatif dari polimorfisme nukleotida (varian) dari beberapa gen yang berhubungan dengan penyakit autoimun, dan ini telah sangat diperluas dengan sekuens genom yang lebih baru. Sebelum membahas tiap gen-gen yang sudah divalidasi, ada baiknya perlu difahami beberapa fitur umum dari ringkasan gen-gen ini.

• Sebagaimana dinyatakan sebelumnya, ada kemungkinan bahwa kombinasi dari beberapa polimorfisme genetik yang diwariskan berinteraksi dengan faktor lingkungan menginduksi kelainan imunologi yang menyebabkan autoimunitas. Namun demikian, ada contoh varian gen langka yang membuat kontribusi individu jauh lebih besar untuk penyakit tertentu.
• Banyak polimorfisme yang terkait dengan berbagai penyakit autoimun berada dalam gen yang mempengaruhi perkembangan dan pengaturan respon imun. Meskipun kesimpulan ini muncul dapat diprediksi, hal tersebut telah memperkuat kegunaan dari pendekatan yang digunakan untuk mengidentifikasi gen terkait penyakit.
• Polimorfisme yang berbeda dapat melindungi terhadap perkembangan penyakit atau meningkatkan kejadian penyakit. Metode statistik yang digunakan untuk studi hubungan genom telah mengungkapkan kedua jenis hubungan.
• Sebagian besar penyakit terkait polimorfisme terletak di daerah gen non-coding. Hal ini menunjukkan bahwa banyak polimorfisme dapat mempengaruhi ekspresi protein yang disandi.

Beberapa dari banyak gen yang terkait dengan penyakit autoimun manusia, yang telah didefinisikan oleh analisis hubungan, GWAS, dan sekuensing seluruh genom, tercantum dalam Tabel 15.4 dan beberapa dijelaskan secara singkat berikut ini.

PTPN22

Varian protein dari tirosin fosfatase PTPN22, yaitu arginin pada posisi 620 diganti dengan triptofan, berhubungan dengan rheumatoid arthritis (RA), diabetes mellitus tipe 1, tiroiditis autoimun, dan penyakit autoimun lainnya.

Varian terkait penyakit menyebabkan perubahan pensinyalan yang kompleks pada beberapa populasi sel imun. Namun, bagaimana pastinya perubahan ini bisa menyebabkan autoimunitas masih misteri.

NOD2

Polimorfisme pada gen ini berhubungan dengan penyakit Crohn, salah satu jenis penyakit radang usus. NOD merupakan sensor sitoplasma terhadap peptidoglikan bakteri (lihat Bab 4) dan diekspresikan dalam berbagai tipe sel, termasuk sel epitel usus.

Diyakini bahwa polimorfisme terkait penyakit karena menurunnya fungsi NOD2, sehingga tidak dapat memberikan pertahanan yang efektif terhadap mikroba usus tertentu. Akibatnya, mikroba ini mampu melintasi epitel dan memulai reaksi peradangan kronis di dinding usus, yang merupakan ciri khas penyakit radang usus (lihat Bab 14). Penyakit Crohn diyakini sebagai respon yang tidak diregulasi terhadap mikroba komensal dan bukan penyakit autoimun yang sebenarnya.

Protein komplemen

Defisiensi genetik beberapa protein komplemen seperti C1q, C2, dan C4 (lihat Bab 13), berhubungan dengan penyakit autoimun misalnya lupus.

Mekanisme yang diajukan dari hubungan ini bahwa aktivasi komplemen meningkatkan pembersihan kompleks imun yang bersirkulasi dan badan apoptosis. Tanpa adanya protein komplemen, kompleks-kompleks ini terakumulasi dalam darah dan disimpan dalam jaringan dan antigen sel-sel mati akan tetap tinggal di tubuh.

Ada juga beberapa bukti bahwa aktivasi komplemen meningkatkan sinyal pada sel B dan meningkatkan toleransi, tetapi bagaimana atau bahkan jika sistem komplemen diaktifkan oleh antigen diri tidak jelas.

Reseptor IL-23 (IL-23R)

Beberapa polimorfisme dalam reseptor untuk IL-23 dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap penyakit radang usus dan penyakit kulit psoriasis. Di sisi lain, polimorfisme lainnya melindungi perkembangan penyakit di atas. IL-23 merupakan salah satu sitokin yang terlibat dalam pengembangan sel Th17, yang menstimulasi reaksi inflamasi (lihat Bab 10).

CD25 (IL-2Rα)

Polimorfisme mempengaruhi ekspresi atau fungsi CD25, suatu rantai α dari reseptor IL-2, berhubungan dengan multiple sklerosis, diabetes mellitus tipe 1, dan penyakit autoimun lainnya.

Perubahan-perubahan dalam CD25 kemungkinan mempengaruhi pembentukan atau fungsi Treg, meskipun tidak ada bukti definitif untuk hubungan kausal antara kelainan CD25, defek Treg, dan penyakit autoimun.

FcγRIIB

Polimorfisme yang mengubah isoleusin menjadi treonin dalam domain transmembran reseptor penghambat Fc ini (lihat Bab 12) merusak pensinyalan penghambatan dan berhubungan dengan SLE pada manusia.

Delesi genetik pada reseptor ini pada tikus juga menghasilkan penyakit autoimun mirip lupus. Mekanisme yang mungkin dari penyakit ini yaitu kegagalan untuk mengontrol inhibisi umpan balik dimediasi antibodi dari sel B.

ATG16L1

Polimorfisme loss-of-function pada gen ini, yang menggantikan threonin pada posisi 300 dengan alanin, dikaitkan dengan penyakit Crohn. ATG16L1 merupakan salah satu keluarga protein yang terlibat dalam autofagi, respon seluler terhadap infeksi, kekurangan nutrisi, dan bentuk-bentuk stres lainnya. Bagaimana polimorfisme ini berkontribusi terhadap penyakit radang usus tidak diketahui; beberapa kemungkinan mekanisme dibahas pada Bab 14.

Insulin

Polimorfisme pada gen insulin yang menyandikan jumlah variabel dari urutan pengulangan berhubungan dengan diabetes mellitus tipe 1. Polimorfisme ini dapat mempengaruhi ekspresi timus dari insulin. Dipostulasikan bahwa jika protein diekspresikan pada tingkat rendah di timus karena polimorfisme genetik, mengembangkan sel T spesifik untuk insulin mungkin tidak dipilih secara negatif. Sel-sel ini bertahan hidup di repertoar kekebalan yang matang dan mampu menyerang sel islet β yang memproduksi insulin dan menyebabkan diabetes.

Meskipun banyak hubungan genetik dengan penyakit autoimun telah dilaporkan, tantangan selanjutnya yaitu untuk mengkorelasikan polimorfisme genetik dengan patogenesis penyakit. Ada juga kemungkinan bahwa perubahan epigenetik dapat mengatur ekspresi gen dan dengan demikian berkontribusi pada onset penyakit. Kemungkinan ini masih harus ditetapkan.

Kembali ke subtopik

 

Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15

Hubungan alel MHC dengan autoimunitas

Di antara gen yang terkait dengan autoimunitas, hubungan terkuat adalah dengan gen MHC. Bahkan, dalam banyak penyakit autoimun, seperti diabetes mellitus tipe 1, sebanyak 20 atau 30 gen terkait penyakit telah diidentifikasi. Pada sebagian besar penyakit ini, lokus HLA sendiri berkontribusi setengah atau lebih dari kerentanan genetik.

Penentuan HLA dari kelompok besar pasien dengan berbagai penyakit autoimun telah menunjukkan bahwa beberapa alel HLA terjadi pada frekuensi yang lebih tinggi pada pasien ini daripada di populasi umum. Dari penelitian semacam itu, seseorang dapat menghitung hubungan paparan dengan luaran (odds ratio) untuk pengembangan penyakit pada individu yang mewarisi berbagai alel HLA (sering disebut sebagai risiko relatif) (Tabel 15.3).

Hubungan yang paling kuat adalah antara ankylosing spondylitis dan alel HLA kelas I B27. Individu dengan HLA-B27 positif lebih mungkin 100 kali lipat untuk mengembangkan ankylosing spondylitis daripada individu dengan B27-negatif. Baik mekanisme penyakit maupun dasar hubungannya dengan HLA-B27 tidak diketahui.

Hubungan alel kelas II HLA-DR dan HLA-DQ dengan penyakit autoimun telah mendapat perhatian besar, terutama karena molekul MHC kelas II terlibat dalam seleksi dan aktivasi sel T CD4+, dan sel T CD4+ mengatur imunitas humoral dan dimediasi sel tanggapan terhadap antigen protein.

Beberapa sifat dari hubungan alel HLA dengan penyakit autoimun yang patut diperhatikan dijelaskan secara ringkas sebagai berikut:

• Hubungan HLA dan penyakit dapat diidentifikasi dengan penentuan serologis dari satu lokus HLA. Namun hubungan yang sebenarnya bisa jadi dengan alel lain yang terkait dengan alel yang dan diwariskan bersamaan. Sebagai contoh, individu dengan alel HLA-DR tertentu (secara hipotetis DR1) mungkin menunjukkan probabilitas yang lebih tinggi untuk mewarisi alel HLA-DQ tertentu (secara hipotetis DQ2) daripada kemungkinan mewarisi alel-alel ini secara terpisah dan secara acak (yaitu, pada kesetimbangan) dalam populasi. Warisan seperti itu adalah contoh dari hubungan yang tidak seimbang. Suatu penyakit dapat ditemukan sebagai DR1 yang dihubungkan oleh pengetikan HLA, tetapi hubungan kausal mungkin sebenarnya dengan DQ2 yang mengandung koin. Kesadaran ini telah menekankan konsep haplotype HLA yang diperluas, yang mengacu pada set gen yang terkait, baik HLA klasik dan gen non-HLA yang berdekatan, yang cenderung diwariskan bersama sebagai satu unit.
• Dalam banyak penyakit autoimun, polimorfisme nukleotida terkait penyakit menyandi asam amino di celah peptida yang mengikat molekul MHC. Pengamatan ini tidak mengherankan karena residu polimorfik molekul MHC terletak di dalam dan berdekatan dengan celah, dan struktur celah adalah penentu kunci dari kedua fungsi molekul MHC, yaitu, presentasi antigen dan pengenalan oleh sel T (lihat Bab 6).
• Urutan HLA yang berhubungan dengan penyakit ditemukan pada individu yang sehat. Bahkan, jika semua individu yang memiliki alel HLA terkait penyakit tertentu dipantau secara prospektif, sebagian besar tidak akan pernah mengembangkan penyakit. Oleh karena itu, ekspresi gen HLA tertentu tidak dengan sendirinya penyebab atau prediktor penyakit autoimun, tetapi mungkin salah satu dari beberapa faktor yang berkontribusi terhadap autoimunitas.

Mekanisme yang mendasari hubungan alel HLA yang berbeda dengan berbagai penyakit autoimun masih belum jelas. Pada penyakit di mana alel MHC tertentu meningkatkan risiko, molekul MHC terkait penyakit dapat menampilkan peptida diri dan mengaktifkan sel T patogen, dan ini telah ditetapkan dalam beberapa kasus. Ketika sebuah alel tertentu terbukti protektif, itu dihipotesiskan bahwa alel ini mungkin menginduksi seleksi negatif dari beberapa sel T yang berpotensi patogen, atau mungkin mempromosikan perkembangan Tregs.

Kembali ke subtopik

 

Diterjemahkan dari Abbas dkk, 2017, Molecular and Cellular Immunology 9th Edition, bab 15