Beta-arrestin, walaupun sering mendengarnya namun baru tertarik untuk mempelajari lebih dalam setelah diskusi dengan para senpai kemarin sore. Beta-arrestin akan direkrut ketika reseptor difosforilasi oleh GRK (GPCR kinase), selanjutnya berikatan dengan reseptor pada bagian C-terminal dan mengakibatkan desensitasi reseptor dan mendorong internalisasi melalui clathrin-coated pits. Beta-arrestin pada mekanisme terminasi sinyal protein G ini sudah well-established, namun adakah peran lain dalam hal inisiasi sinyal yang menstimulasi ERK?
Pada tahun 2006, group Lefkowitz melaporkan bahwa reseptor adrenergik beta-2 mengaktifkan jalur ERK/MAPK via mekanisme independent protein G, yaitu melibatkan GRK5/6 dan beta-arrestin. Penelitian ini mengubah paradigma bahwa beta-arrestin tidak hanya “bertuan” pada 7TM reseptor saja, sebagai molekul transduser, namun juga memiliki peran yang lebih luas dalam pensinyalan sel.
Tahun 2017 ini, group Gutkind melaporkan hal kontroversial tentang peran beta-arrestin dalam pensinyalan ERK. Mereka menggunakan reseptor adrenergik beta-2 sebagai model, untuk analisis bias sinyal downstream dari GPCR. Reseptor adrenergik beta2 utamanya berikatan dengan Gs untuk menghasilkan akumulasi cAMP dan mendorong banyak peran fisiologis akibat aktivasi reseptor ini.
Beta-arrestin berperan dalam internalisasi reseptor, namun juga diajukan mendesensitasi sinyal reseptor adrenergik dan secara bersamaan menginisiasi sinyal ERK bergantung pada beta-arrestin. Seperti yang sudah disebutkan di atas, bahwa aktivasi ERK bisa terjadi tidak tergantung pada cAMP, tapi diajukan melalui perekrutan beta-arrestin. Nah, ceritanya mereka “menantang” apakah benar beta-arrestin benar-benar dibutuhkan untuk aktivasi ERK? Ataukah melalui jalur yang lain, lalu pakai jalur apa? Inilah pertanyaan besar yang ingin mereka jawab.
Mereka “memberdayakan” sel HEK293 yang diturunkan beta-arrestin-nya baik menggunakan siRNA juga KO CRISPR Cas 9. Mereka mendapati bahwa aktivasi reseptor adrenergik beta-2 bisa mengaktifkan ERK, meskipun tanpa adanya beta-arrestin1 dan beta-arrestin2. Hal ini menunjukkan beta-arrestin tidak diperlukan untuk aktivasi ERK. Lalu lewat jalur mana ya?
Mereka menunjukkan bahwa internalisasi reseptor beta2-adrenergik tidak diperlukan untuk aktivasi ERK dan aktivasi ERK meningkat pada sel KO beta arrestin. Hal ini memberikan gagasan bahwa beta-arrestin mencegah aktivasi ERK dan akumulasi cAMP diinisiasi reseptor adrenergik beta2.
Ada banyak rute ke aktivasi ERK di bagian hilir GPCR yang bisa melibatkan sinyal Gq atau Gbeta / gamma. Untuk reseptor tergandeng Gs, mekanisme aktivasi ERK berbasis PKA telah dilaporkan. Sistem aktivasi ERK yang beroperasi mungkin sangat bergantung pada konteks seluler dan GPCR spesifik. Peringatan potensial dari penelitian ini adalah bahwa semua pekerjaan dilakukan dalam sistem sel HEK yang telah diubah dan dengan satu GPCR tunggal, walaupun, seperti yang dibahas di koran, ada bukti dari laboratorium lain yang mengerjakan reseptor Gs lain yang beta-arrestin tidak diperlukan untuk aktivasi ERK. Bagaimana sistem ini beroperasi di lingkungan sel asli dengan GPCR ini dan lainnya akan menarik untuk dijelajahi.
Pada akhirnya, mereka menemukan bahwa aktivasi ERK ini bergantung pada subunit protein Gbeta/gamma dan berikutnya melalui src.
Referensi
Shenoy SK, Drake MT, Nelson CD, Houtz DA, Xiao K, Madabushi S, Reiter E, Premont RT, Lichtarge O, Lefkowitz RJ. beta-arrestin-dependent, G protein-independent ERK1/2 activation by the beta2 adrenergic receptor. J Biol Chem. 2006 Jan 13;281(2):1261-73. Epub 2005 Nov 9.
Genome 4 