Fungsi metabolik dari cyclin D3-CDK6 kinase dalam kelangsungan hidup sel kanker (Nature, 2017)

Ringkasan editor

Kompleks cyclin-CDK umumnya meningkat pada kanker dan membuat siklus sel semakin aktif. Penghambat/inhibitor CDK4/6 diperkirakan berefek pada pasien yang mempertahankan ekspresi substrat CDK RB1.

Pada paper ini, peneliti menggambarkan peran pro-survival tambahan dari satu kompleks cyclin-CDK yaitu D3-CDK6, yang mengendalikan metabolisme sel. Ketika kompleks tersebut hiperaktif pada sel kanker, kompleks memfosforilasi dan menginaktivasi dua enzim glikolisis.

Selanjutnya, hal ini mengalihkan zat antara glikolisis ke jalur pentosa fosfat (PPP) dan jalur serin, yang meningkatkan kapasitas antioksidan. Dengan pemberian inhibitor CDK4/6, selanjutnya dapat menyebabkan apoptosis dengan meningkatkan stress oksidatif pada sel tumor yang mengekspresikan kompleks D3-CDK6 pada level yang tinggi. Temuan menunjukkan bahwa, selain RB1, penanda seperti level kompleks D3-CDK6 dapat berguna untuk mengidentifikasi pasien yang kemungkinan merespons inhibitor CDK4/6.

f1000

Tidaklah mengherankan bahwa siklus sel dan proliferasi akan berhubungan erat dengan metabolisme. Telah diketahui bahwa proses biologi tergantung pada CDK4/6 mengatur pembatasan checkpoint (misal fosforilasi Rb), dan ini sangat penting bagi pasien kanker payudara luminal.

Siciniski dkk memperluas analisis mereka terhadap proses yang tergantung pada CDK6 lainnya. Mereka menemukan bahwa penghambatan CDK4/6 menyebabkan apoptosis sel T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) yang kekurangan protein RB. Secara khusus, mereka menemukan bahwa penghambatan CDK6/cyclinD3 mengganggu jejaring metabolik yang menempatkan sel tumor dalam krisis.

Selanjutnya, mereka menemukan bahwa sel tumor lain dengan level tinggi CDK6/cyclinD3 juga sensitif terhadap penghambatan CDK6. Studi ini membuka banyak pertanyaan tentang peran CDK4/6 pada kanker.

• Apakah CDK6/cyclinD3 tinggi merupakan sentinel untuk jenis jejaring metabolik atau apakah CDK6/cyclinD3 melakukan sesuatu yang istimewa?
• Apakah efeknya tergantung pada cyclin D3 atau varian cyclin D lainnya?
• Bagaimana resistensi obat terjadi (mengubah jejaring metabolik atau sinyal CDK/cyclin)?

Secara keseluruhan, manuskrip tersebut telah memperluas minat terhadap biologi tergantung CDK tidak hanya pada siklus sel semata.

Q/A

Tolong ingatkan lagi regulasi dasar cyclin-CDK-Rb, kok saya hampir lupa?

Selama siklus sel berlangsung, ada sekelompok protein yag membentuk kompleks, cyclin dan CDK, yang silih berganti mengatur tiap tahap siklus sel. Salah satu kompleks yang paling intensif diselidiki adalah CyclinD dan CDK4/6. Ketika kompleks ini aktif, dia akan memfosforilasi tumor supressor Rb, yang selanjutnya ikatan Rb dan E2F jadi lepas, dan faktor transkripsi E2F bisa mengatur transkripsi gen-gen penting untuk proliferasi. (sumber eLIFE, Nature Rev Cancer).

Ketika D3-CDK6 berada pada level tinggi, dia akan menghambat 2 enzim glikolisis, apakah itu?

Dua enzim glikolisis tersebut adalah 6-fosfofruktokinase (6-PFK) dan piruvat kinase M2 (PKM2). Posisi enzim di jalur gliklisis, bisa dilihat disini.

Adakah inhibitor CDK4/6 yang sudah disetujui FDA?

Ya, palbociclib dan juga ribociclib (Kisqali, Novartis) yang disetujui FDA bulan Maret 2017, dikombinasikan dengan aromatase inhibitor sebagai terapi berbasis endokrin awal untuk pengobatan wanita paskamenopause dengan kanker payudara lanjutan atau metastatik dengan reseptor hormon (HR) positif, reseptor epidermal faktor pertumbuhan 2 (HER2) negatif. (Sumber FDA, Nature Rev Drug Discovery).

Sebelumnya juga telah disetujui palbociclib dengan indikasi yang sama dengan atas, dan memberikan luaran yang baik ketika dikombinasikan dengan letrozole atau fulvestrant. (Sumber BMC). Saat ini sedang diuji pada studi klinis obat inhibitor CDK4/6 terbaru yaitu abemaciclib.

Saya menemukan dari genomediscovery mengajukan 3 bahan alam yang singergis pada jalur ini (tapi menurut saya ini baru ide saja):

• Artemesia annua, kandungan artemisinin
• Magnolia grandiflora, kandungan honokiol
• Cloves, kandungan rhamnetin

Referensi

Wang H, Nicolay BN, Chick JM, Gao X, Geng Y, Ren H, dkk, The metabolic function of cyclin D3-CDK6 kinase in cancer cell survival. Nature. 2017 Jun 15;546(7658):426-430. doi: 10.1038/nature22797. Epub 2017 Jun 7.

F1000Prime Recommendations, Dissents and Comments for [Wang H et al., Nature 2017, 546(7658):426-430]. In F1000Prime, 03 Jul 2017; F1000Prime.com/727689917

Mengenal adiponektin, kamu teman baik saya

Jaringan adiposa tidak hanya sebatas sebagai penyimpan energi, tapi juga menghasilkan berbagai molekul penting yang dinamakan adipokin.

Adipokin cenderung meningkat pada gangguan terkait obesitas termasuk penyakit kardiovaskular, resistensi insulin, dan inflamasi.

Sebaliknya, jumlah adiponektin malah menurun pada orang obesitas, dan menyiratkan fungsinya menghambat inflamasi.

Adiponektin (atau ACRP30, AdipoQ atau gelatin-binding protein-28) diproduksi di dalam adiposit dan menyumbang sebanyak 0.01% dari protein plasma total.

Level adiponektin meningkat secara drastis ketika puasa, menyiratkan peran adiponektin dalam efek bermanfaatnya pada sistem kardiovaskular (Wan et al., 2010).

 

Referensi dan bacaan lebih lanjut

Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, Walsh K. 2007. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovasc Res. 74(1):11-8.

Wan R, Ahmet I, Brown M, Cheng A, Kamimura N, Talan M, Mattson MP. 2010. Cardioprotective effect of intermittent fasting is associated with an elevation of adiponectin levels in rats. J Nutr Biochem. 21(5):413-7.

Warburg effect: Hubungan metabolisme dan kanker

Perbedaan antara jaringan kanker dan jaringan normal yang pertama kali dicatat adalah pada metabolismenya. Pada tahun 1920, Otto Warburg mengamati jaringan kanker ketika diberi glukosa menghasilkan asam laktat dalam kondisi ada oksigen (aerob) atau tanpa oksigen (anaerob).

Hal ini berbeda dengan jaringan normal, dimana akan terbentuk laktat hanya jika tanpa oksigen (anaerob). Perbedaan metabolisme inilah yang kemudian disebut sebagai Warburg effect yaitu sel kanker mengubah glukosa menjadi laktat dalam kondisi ada oksigen (disebut glikolisis aerob).

Kita ketahui bahwa glukosa adalah sumber energi utama sel. Sel-sel responsif insulin pada tubuh menggunakan GLUT4 untuk memasukkan glukosa ke dalam sel, berbeda dengan sel kanker (yang tidak sensitif insulin), dia menggunakan GLUT1 (baca: lebih rakus glukosa). Setelah glukosa masuk sel, glukosa akan mengalami glikolisis di sitosol, siklus Krebs di mitokondria, dan fosforilasi oksidatif (butuh oksigen) menghasilkan ATP (energi). Proses ini disebut respirasi oksidatif.

Pada sel kanker, yang terjadi adalah glikolisis aerob, yang menghasilkan lebih sedikit ATP. Mengapa sel kanker melakukan ini? Tujuannya adalah sel kanker mempunyai tujuan lain dibanding menghasilkan ATP. Apa itu?

Pada proses glikolisis dihasilkan banyak senyawa antara (intermediet), dan ini dimanfaatkan untuk jalur metabolisme lain yang tujuan akhirnya adalah pemanfaatan atom karbon untuk produksi biomassa (asam nukleat, asam amino, lipid, dan karbohidrat) yang penting untuk proliferasi sel kanker. Di sini tampaklah sel kanker sangat “cerdas bin licik”.

Mengapa sel kanker mengeluarkan banyak laktat? Setiap laktat dikeluarkan menyisakan limbah tiga karbon yang mungkin akan didaur ulang untuk memenuhi beberapa kebutuhan dalam membangun sel kanker baru.

Telah dihipotesiskan bahwa ekskresi laktat, yang menyertai glikolisis aerobik, dapat memungkinkan metabolism proliferatif lebih cepat. Pada tahap awal tumorigenesis, sel-sel kanker tidak terbatas untuk nutrisi. Produksi laktat dapat memberikan keuntungan lain untuk tumor juga yaitu pengasaman dari lingkungan mikro tumor telah ditunjukkan untuk mempromosikan invasi dan metastasis. Laktat dapat juga bertindak sebagai nutrisi untuk beberapa sel di tumor.

Dan hal lebih mencengangkan lagi, sel kanker tidak hanya memanfaatkan glukosa saja untuk memperpanjang hidupnya. Anda pernah dengar kondisi “cachexia” yaitu pada beberapa penederita kanker, badannya habis alias massa otot dan adiposa lenyap dan tidak bisa dikembalikan oleh nutrisi. Ini terjadi karena selain glukosa, sel kanker juga menguras makromolekul lain seperti lipid untuk melangsungkan kehidupannya.

Referensi

DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology

Superoxid dismutase (SOD)

Superoxide dismutases (SOD, EC 1.15.1.1) adalah enzim yang mengkatalis dismutasi superoksid menjadi oksigen dan peroksida hidrogen. SOD merupakan enzim penting dalam pertahanan sel terhadap paparan oksigen. Oksigen diperlukan untuk mempertahankan hidup, namun proses metabolisme oksigen dalam sel akan menciptakan unsur-unsur destruktif yang disebut radikal bebas. Radikal bebas, atau oksidan, secara kimia tidak seimbang, membawa elektron bebas yang dapat merusak molekul dalam sel kita ketika mencoba untuk mencapai keseimbangan – berpotensi merusak sel itu sendiri. Kerusakan radikal bebas, juga disebut stress oksidatif, diterima secara luas sebagai teori radikal bebas dari penuaan.

Metabolisme benzo[a]piren

Benzo[a]piren merupakan salah satu senyawa yang menginduksi enzim sitokrom P450 dan mempercepat metabolisme dari beberapa obat, misalnya teofilin. Benzo[a]piren, C₂₀H₁₂ adalah lima cincin polisiklik aromatik hidrokarbon yang bersifat mutagenik dan sangat karsinogenik. Benzo[a]piren berbentuk kristal kuning yang padat.

Benzo[a]piren merupakan produk yang tidak sempurna dari pembakaran pada temperatur antara 300°C dan 600°C. Benzo[a]piren dapat ditemukan pada permukaan batubara, gas buangan terutama dari mesin diesel, dan asap rokok. Penelitian baru-baru ini diketahui bahwa tingkat benzo[a]piren pada makanan yang dipanggang atau dibakar secara signifikan lebih tinggi daripada yang tidak dipanggang, meskipun tidak menutup kemungkinan bahwa makanan yang tidak dipanggang tidak bersifat karsinogenik.

Beberapa penelitian yang dilakukan tiga dekade terakhir telah diperoleh informasi bahwa terdapat hubungan antara benzo[a]piren dan kanker. Akan menjadi sangat sulit untuk menghubungkan antara kanker dengan sumber benzo[a]piren yang spesifik, terutama pada manusia. Peneliti dari Kansas State University telah menemukan hubungan antara vitamin A dengan emfisema pada perokok, dimana benzo[a]piren dapat menyebabkan defisiensi, karena senyawa ini menginduksi defisiensi vitamin A pada tikus.

Struktur kimia benzo[a]piren

Bukti molekuler pertama kali ditemukan 18 Oktober 1996, disimpulkan terdapat hubungan antara komponen dalam tembakau dengan kanker paru-paru pada perokoknya. Senyawa kimia yang ditemukan dalam perokok tembakau yaitu benzo[a]piren dapat menyebabkan kerusakan genetik pada sel paru yang identik dengan kerusakan pada DNA, seperti tumor paru yang ganas.

Asap rokok yang masuk dalam saluran pernapasan terabsorpsi pada membran saluran pernafasan dalam bentuk PM (partikel molekuler). Kemudian, oleh p-glikoprotein dibawa ke sel-sel hati. Di dalam sel hati, benzo[a]piren dimetabolisme menjadi 3-OH-BaP, 9-OH-BaP, Bap-7,8-diol,  BaP-9-sulfat, dan BaP 9 glukoronidase.

Pada tahun 2001 National Cancer Institute menemukan bahwa tingkat benzo[a]piren meningkat secara signifikan lebih tinggi pada makanan yang matang seperti pada barbeque, steak, ayam berkulit, dan hamburger. Peneliti dari Jepang menunjukkan daging sapi yang telah dimasak matang mengandung mutagen, yaitu senyawa kimia yang dapat menyebabkan perubahan stukutur kimia dari DNA.

Struktur kimia dari benzo[a]piren yang karsinogenik

Sebenarnya, benzo[a]piren tidak toksik pada tubuh tetapi metabolitnya yang berupa hasil epoksidasi dan oksidasi dapat menyebabkan tumorogenesis hingga karsinogenesis.

Benzo[a]piren diol epoksida ((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren) adalah produk karsinogenik dari tiga reaksi enzimatik.

Benzo[a]piren pertama diaktivasi oleh sitokrom P4501A1 untuk membentuk (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida diantara produk yang lain. Kemudian, (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida dimetabolisme oleh epoksida hidrolase untuk menghasilkan (-)-benzo[a]piren-7,8,dihidrodiol. Lalu senyawa ini membentuk karsinogen yang utama setelah bereaksi dengan  sitokrom P4501A1 untuk menghasilkan benzopiren diol epoksida ((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren). Dua karbon dari epoksida bersifat hidrofilik karena ketidakseimbangan pembagian elektron dengan oksigen. Hasilnya molekul ini berinterkalasi dalam DNA dengan berikatan kovalen dengan nukleofilik guanin nukleobasa pada posisi N2. Pada penyinaran dengan sinar X dapat diketahui perubahan pada DNA. Hal ini dapat mengganggu proses normal pengkopian DNA dan mungkin dapat menyebabkan kanker. Mekanisme aksi ini sama pada aflatoksin dengan berikatan pada posisi N7 pada guanin.

 

Benzo[a]piren menginduksi sitokrom P4501A1 (CYP1A1) pada konsentrasi yang tinggi dengan berikatan dengan reseptor aromatik hidrokarbon dalam sitosol. Selama berikatan reseptor transformer mentranslokasikan pada nukleus dimana terjadi dimerisasi dengan AHNT (aryl hydrocarbon nuclear translocator) kemudian berikatan dengan bagian respon xenobiotik pada lokasi upstream DNA pada gen tertentu. Proses ini meningkatkan transkripsi pada gen tertentu, seperti CYP1A1, yang diikuti dengan peningkatan produksi protein CYP1A1. Proses ini sama dengan induksi CYP1A1 dengan biphenyl polyclorinasi tertentu dan dioxin. Benzo[a]piren telah ditemukan unuk mengaktivasi transposon, LINE 1 pada manusia.

Bacaan lebih lanjut

A review on polycyclic aromatic hydrocarbons: Source, environmental impact, effect on human health and remediation, link

Image: https://www.thesun.co.uk/living/2298984/tobacco-giant-launches-new-healthy-cigarette-which-heats-rather-than-burns-tobacco/

p53 dan metabolisme

• Metabolic alterations are common features of cancer cells and have recently been shown to have an important role in the maintenance of malignancies.
• p53 is a key tumour suppressor protein that has a diverse range of functions — including the ability to promote apoptosis, senescence and DNA repair — each of which helps to prevent cancer development. A role for p53 in regulating metabolic pathways has also recently been identified, suggesting that this is another mechanism by which p53 helps to stall malignant progression.

Warbug Effect

Hampir setiap sel menggunakan glukosa sebagai sumber energi. Glukosa dimetabolisme dengan proses glikolisis dalam seri tahapan reaksi yang panjang, menghasilkan piruvat. Pada sel umumnya, piruvat masuk ke mitokondria, yang kemudian akan dioksidasi melalui Siklus Krebs untuk menghasilkan ATP.

Global Systems Biology

ENDOGENOUS METABOLISM

Metabolic conversions under direct host cell genome/proteome control or under mitochondrial control, for example, all major energy-generating pathways and biosynthetic routes.

METABOLOMICS

The measurement of metabolite concentrations and fluxes and secretions in cells and tissues in which there is a direct connection between the genetic activity (gene expression), protein activity (proteome) and the metabolic activity itself.

METABOLOME

The full set of metabolites within, or that can be secreted by, a given cell type of tissue.

METABONOMICS

The quantitative measurement of the multivariate metabolic responses of multicellular systems to pathophysiological stimuli or genetic modification. An approach to understanding global metabolic regulation of organism and its commensal and symbiotic partners.

METABONOME

The sum of the cellular metabolomes in a multicellular organism and their interaction components plus the products of facile chemical transformations and extra-genomically generated metabolites.

METABONATE

A compound that is produced by a facile chemical rearrangement or reaction within an organism, that can be excreted or further metabolized.

SYM-ENDOGENOUS

Processes or compounds that are essential to host biological function and which can be metabolized or further utilized by host, but for which there is no biosynthetic  capability in the host genome, for example, vitamins and essential amino acids.

SYM-XENOBIOTIC

Metabolites or processes involving co-metabolism by two or more organisms that are commensal or symbiotic (for example, bile acid metabolism). Not necessarily essential to the host, but can influence endogenous or other xenobiotic metabolic processes.

TRANS-XENOBIOTIC

Compounds of extra-genomic or chemical origin but which are metabolically converted to endogenous species or metabolites that can be utilized directly in endogenous processes, for example, ethanol.

XENOBIOTIC

A compound that is foreign to the endogenous process and has no intrinsic biological function but which can have major effects on endogenous pathway control and can be extensively metabolized by complexes of host enzymic systems that have collectively relatively low substrate specificities.