Ingat autofagi, pasti ingat Yoshinori Ohsumi, peraih penghargaan Nobel dalam Fisiologi atau Kedokteran 2016, atas penemuannya dalam mengungkap mekanisme autofagi. Gangguan proses autofagi telah dikaitkan dengan berbagai penyakit termasuk Parkinson, diabetes, dan kanker.
Meskipun konsep ini telah dikenal selama lebih dari 50 tahun, kepentingan mendasar dalam fisiologi dan obat-obatan hanya diakui setelah penelitian pergeseran paradigma Yoshinori Ohsumi pada 1990-an. Penemuan Ohsumi mengarah pada paradigma baru dalam pemahaman kita tentang bagaimana sel mendaur ulang isinya. Penemuannya membuka jalan untuk memahami banyak proses fisiologis, seperti adaptasi terhadap kelaparan atau respons terhadap infeksi.
Autofagi (atau makroautofagi) adalah proses katabolik yang menghasilkan degradasi autofagosom-lisosomal dari isi sitoplasma massal, agregat protein abnormal, dan organel rusak atau berlebih. Autofagi umumnya diaktifkan oleh kondisi kekurangan nutrisi tetapi juga dikaitkan dengan fisiologis serta proses patologis seperti perkembangan, diferensiasi, penyakit neurodegeneratif, stres, infeksi dan kanker.
The kinase mTOR is a critical regulator of autophagy induction, with activated mTOR (Akt and MAPK signaling) suppressing autophagy, and negative regulation of mTOR (AMPK and p53 signaling) promoting it. Three related serine/threonine kinases, UNC-51-like kinase -1, -2, and -3 (ULK1, ULK2, UKL3), which play a similar role as the yeast Atg1, act downstream of the mTOR complex. ULK1 and ULK2 form a large complex with the mammalian homolog of an autophagy-related (Atg) gene product (mAtg13) and the scaffold protein FIP200 (an ortholog of yeast Atg17).
Class III PI3K complex, containing hVps34, Beclin 1 (a mammalian homolog of yeast Atg6), p150 (a mammalian homolog of yeast Vps15), and Atg14-like protein (Atg14L or Barkor) or ultraviolet irradiation resistance-associated gene (UVRAG), is required for the induction of autophagy. The Atg genes control the autophagosome formation through Atg12-Atg5 and LC3-II (Atg8-II) complexes. Atg12 is conjugated to Atg5 in a ubiquitin-like reaction that requires Atg7 and Atg10 (E1 and E2-like enzymes, respectively).
The Atg12–Atg5 conjugate then interacts noncovalently with Atg16 to form a large complex. LC3/Atg8 is cleaved at its C terminus by Atg4 protease to generate the cytosolic LC3-I. LC3-I is conjugated to phosphatidylethanolamine (PE) also in a ubiquitin-like reaction that requires Atg7 and Atg3 (E1 and E2-like enzymes, respectively). The lipidated form of LC3, known as LC3-II, is attached to the autophagosome membrane.
Autofagi dan apoptosis terhubung secara positif dan negatif, dan terjadi komunikasi silang di antara keduanya. Selama kekurangan nutrisi, autofagi berfungsi sebagai mekanisme pro-survival; Namun, autofagi yang berlebihan dapat menyebabkan kematian sel, suatu proses yang secara morfologis berbeda dari apoptosis.
Beberapa sinyal pro-apoptosis seperti TNF, TRAIL, dan FADD, juga menginduksi autofagi. Selain itu, Bcl-2 menghambat autofagi yang bergantung pada Beclin-1, sehingga berfungsi baik sebagai pro-survival dan sebagai pengatur anti-autofagi.
Sumber: cellsignaling
Review
- Gustafsson AB, Gottlieb RA (2008) Recycle or die: the role of autophagy in cardioprotection. J. Mol. Cell. Cardiol. 44(4), 654–61.
- Høyer-Hansen M, Jäättelä M (2008) Autophagy: an emerging target for cancer therapy. Autophagy 4(5), 574–80.
- Levine B, Kroemer G (2008) Autophagy in the pathogenesis of disease. Cell 132(1), 27–42.
- Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, Klionsky DJ (2008) Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature 451(7182), 1069–75.
- Rajawat YS, Bossis I (2008) Autophagy in aging and in neurodegenerative disorders. Hormones (Athens) 7(1), 46–61.
- Yang Z, Klionsky DJ (2010) Mammalian autophagy: core molecular machinery and signaling regulation. Curr. Opin. Cell Biol. 22(2), 124–31.
Image : southchinamorningpost
Dari situs Nobel: The 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine – Press Release
Genome 4 
