Pada pekan ketiga Januari ini, JCI mempublikasikan penemuan suatu target potensial untuk penghambatan angiogenesis kanker yaitu Tie1, suatu reseptor tirosin kinase endothelial. Pencarian target baru ini dikarenakan pengobatan dengan target VEGF/VEGFR yang selama ini digunakan masih belum memuaskan hasilnya.
Apakah angiogenesis?
Angiogenesis (Greek: Angêion, berarti vessel) adalah pertumbuhan pembuluh darah dari pembuluh darah yang ada. Sel tumor memerlukan oksigen dan nutrisi dalam jumlah besar, sehingga ketika massa tumor semakin besar dan keadaan hipoksia merangsang perekrutan pembuluh darah melalui produksi terus menerus molekul proangiogenik di lingkungan tumor (Jain 2013).
Ketergantungan pertumbuhan tumor pada persediaan pembuluh darah yang memadai telah mendorong pengembangan obat antiangiogenik, terutama senyawa yang menargetkan jalur VEGF/VEGFR (Ivy 2009). Namun, kemanjuran dari agen ini terbatas sehingga peneliti ingin mencari target yang lain, dan angiopoietin/Tie ligan-reseptor sudah lama dilirik untuk tujuan tersebut.
Pensinyalan Ang/Tie
Pensinyalan Ang/Tie mengendalikan langkah selanjutnya dari kaskade angiogenik yang terkait dengan pematangan vaskular dan perolehan fenotip sel endotelial (EC) quiescent/diam (Augustin 2009). Angiopoietin-1 (Ang1) beraksi parakrin dan merupakan ligan agonis utama dari Tie2 (Davis 1996). Struktur multimeriknya dapat mengikat homodimer ekstraseluler Tie2 untuk aktivasi Tie2 yang kuat (Leppänen 2017).
Di sisi yang lain, Ang2 diproduksi oleh EC dan bertindak secara autokrin sebagai agonis Tie2 parsial, yaitu Ang2 memadamkan sinyal Tie2 dengan adanya Ang1 dan dengan lemah menstimulasi Tie2 tanpa adanya Ang1 (Daly 2013, Yuan 2009).
Memang, karena konformasi dimeriknya, Ang2 gagal untuk menjembatani Tie2 homodimer domain ekstraselular, membatasi dimerisasi dan aktivasi reseptor (Leppänen 2017).
Sebagai antagonis sinyal Ang1/Tie2 konstitutif, Ang2 beraksi secara kontekstual, memungkinkan angiogenesis dengan adanya faktor pertumbuhan angiogenik atau menggerakkan pembuluh ke dalam regresi tanpa adanya rangsangan angiogenik (Lobov 2002).
Ang2 meningkat secara kuat selama tumor angiogenesis dan akibatnya sangat dikejar sebagai target antiangiogenik (Holopainen 2012, Kienast 2013, Koh 2010).
Namun, studi klinis baru-baru ini telah mengidentifikasi manfaat klinis yang terbatas dari penargetan Ang2 dengan VEGF pada tumor kolorektal stadium lanjut, yang mungkin sesuai dengan penelitian praklinis sebelumnya yang menunjukkan bahwa Ang2 hanya aktif sementara selama tahap awal pertumbuhan tumor (Reuters 2017, Nasarre 2009).
Sedangkan Tie2 dikarakterisasi dengan baik sebagai reseptor sinyal Ang/Tie utama, fungsi reseptor Tie kedua, Tie1, jauh kurang dipahami. Tie1 tidak mengikat ligan angiopoietin dan sampai sekarang dianggap sebagai reseptor orphan (Eklund 2017).
Namun, Tie1 sangat penting untuk pengembangan vaskular: tikus defisien Tie1 tidak memiliki kekurangan angiogenetik yang mencolok, namun pembuluh darah mereka gagal matang dan embrio mati saat usia gestasi lanjut (Puri 1995, Sato 1995).
Secara fungsional, Tie1 bertindak sebagai pengatur kontekstual Tie2, karena Tie1 melawan Tie2 di sel ujung angiogenik dan penjagaan sinyal Tie2 dalam remodelling (perombakan) sel batang pembuluh darah (Savant 2015).
Akibatnya, delesi postnatal kondisional dari Tie1 di EC menyebabkan vaskularisasi retina berkurang, dengan apoptosis EC meningkat dan menginduksi regresi vaskular (Savant 2015, D’Amico 2014).
Pada tikus dewasa, ektodomain Tie1 dibelah selama inflamasi, menyebabkan fosforilasi Tie2 berkurang dan ekspresi Tie2 yang diregulasi dengan cara tergantung Ang2. Tie1 meluruh sehingga berkontribusi pada peran antagonis sinyal Ang2 on Tie2 (Korhonen 2016, Kim 2016).
Tie1 secara fungsional terlibat dalam patologi vaskular yang penting, termasuk aterosklerosis dan tumor angiogenesis (D’Amico 2014, Woo 2011). Sudah lama diketahui bahwa Tie1 secara mencolok diregulasi dalam pembuluh darah intratumoral (Kaipainen 1994, Hatva 1995, Hatva 1996, Lin 1999, Aguayo 2001), namun kontribusi fungsionalnya terhadap perkembangan tumor baru saja dieksplorasi.
Delesi kondisional EC Tie1 pada tikus dewasa terbukti menghambat angiogenesis, sehingga mengurangi pertumbuhan tumor. Hal ini terkait dengan aktivitas jalur Notch yang meningkat dan menghasilkan terapi antagonis angiopoietin yang meningkat (D’Amico 2014).
Dengan membangun karya sangat berpengaruh ini, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui secara mekanis peran Tie1 selama pertumbuhan tumor primer dan menjelaskan kontribusinya terhadap perkembangan metastatik.
Genome 4 